Komórka w ruchu – Molekularny kompas, jakim jest receptor P2Y2
Skąd wie, gdzie iść?
Choć może się wydawać, że ruch to domena wyłącznie organizmów, każda pojedyncza komórka naszego ciała również potrafi „iść” – reagować na bodźce, zmieniać swoje położenie, podążać w konkretnym kierunku. Proces ten, znany jako migracja komórkowa, jest niezbędny w rozwoju zarodkowym, gojeniu ran, funkcjonowaniu układu odpornościowego, ale też – niestety – w rozprzestrzenianiu się komórek nowotworowych (Chung i in., 2001).
Na czele tych złożonych procesów stoi cytoszkielet aktynowy, dynamiczna struktura wewnątrz komórki, która nadaje jej kształt i umożliwia ruch (Alberts i in., 2016). Ale sam cytoszkielet nie działa w próżni. O jego reorganizacji decydują sygnały chemiczne pochodzące z otoczenia – a wśród ich tłumaczy na język wewnątrzkomórkowy prym wiedzie receptor P2Y2 (Kłopocka i Korczyński, 2014).
P2Y2 – receptor reagujący na nukleotydy
P2Y2 należy do grupy tzw. receptorów metabotropowych sprzężonych z białkami G (Erb i Weisman, 2012). Zbudowany jest z siedmiu domen transbłonowych i aktywowany przez nukleotydy ATP i UTP obecne w środowisku zewnątrzkomórkowym. Gdy receptor „poczuje” ATP lub UTP, uruchamia wewnątrzkomórkową kaskadę sygnałową, która sięga aż po cytoszkielet aktynowy, zmieniając jego układ przestrzenny (Xu i in., 2018).
Jedną z pierwszych odpowiedzi komórki jest aktywacja białek G, w tym podjednostek Gq, Go i G12. Ich obecność decyduje o dalszym przebiegu sygnału – od zmiany stężenia wapnia po reorganizację struktury włókien aktynowych (Erb i Weisman, 2012; Weisman i in., 2012). Za tę ostatnią odpowiedzialne są tzw. małe GTPazy Rho, głównie: Rho, Rac i Cdc42 (Bishop i Hall, 2000).
Białka Rho – mikrozarządcy ruchu
Każde z wymienionych białek pełni konkretną funkcję:
- Rac odpowiada za tworzenie lamellipodiów – szerokich, wachlarzowatych wypustek komórkowych,
- Cdc42 tworzy filopodia – cienkie, dynamiczne wypustki wyczuwające środowisko,
- Rho działa z tyłu komórki, gdzie aktywuje aparat kurczliwy i pomaga „wciągać” tylną część ciała komórki do przodu (Kłopocka i Barańska, 2005).
Dzięki temu komórka przemieszcza się zgodnie z kierunkiem bodźca, np. uszkodzenia tkanki czy obecności substancji przyciągających (chemoatraktantów) (Chung i in., 2001; Kłopocka i Korczyński, 2018).
Integryny i receptor P2Y2 – wspólna kontrola nad migracją
Wyjątkową cechą receptora P2Y2 jest jego zdolność do bezpośredniego oddziaływania z integrynami, czyli białkami adhezyjnymi obecnymi w błonie komórkowej (Bagchi i in., 2005; Wang i in., 2005). Dzieje się tak za sprawą sekwencji RGD (arginina–glicyna–kwas asparaginowy), która wiąże się z integrynami αvβ3 i αvβ5.
Ta interakcja pozwala receptorowi P2Y2 jeszcze skuteczniej sterować migracją komórki. Gdy sekwencja RGD zostanie zmieniona na RGE (niezdolną do wiązania integryn), cała kaskada sygnałowa zostaje zahamowana, a migracja – zablokowana (Weisman i in., 2012; Kłopocka i Korczyński, 2014).
Znaczenie w zdrowiu i chorobie
W warunkach fizjologicznych aktywność P2Y2 jest korzystna – umożliwia gojenie ran, odpowiedź immunologiczną, czy przebudowę tkanek (Kłopocka i Korczyński, 2014). Jednak w przypadku chorób, takich jak nowotwory czy choroby neurodegeneracyjne, ten sam mechanizm może zostać wykorzystany przez komórki do naciekania tkanek lub stymulowania stanu zapalnego (Peterson i in., 2010; Weisman i in., 2012).
Z tego powodu P2Y2 coraz częściej pojawia się na celowniku badaczy jako potencjalny cel terapeutyczny – zarówno do stymulowania, jak i hamowania migracji komórek.
Literatura cytowana:
Alberts, B., Bray, D., Hopkin, K., Johnson, A. D., Lewis, J., Raff, M. i Walter, P. (2016). Podstawy biologii komórki. Warszawa: Wydawnictwo Naukowe PWN.
Bishop, A. L. i Hall, A. (2000). Rho GTPases and their effector proteins. Biochemical Journal, 348(2), 241–255. https://doi.org/10.1042/0264-6021:3480241
Kłopocka, W. i Barańska, J. (2005). Rola białek z rodziny Rho w kontroli migracji komórek pełzających. Postępy Biochemii, 51(1), 36–43.
Kłopocka, W. i Korczyński, J. (2014). Receptory nukleotydowe a dynamika cytoszkieletu aktynowego. Postępy Biochemii, 60(4), 447–455.
Kłopocka, W. i Korczyński, J. (2018). Migracja – regulacja zjawiska przez wybrane szlaki sygnałowe. Kosmos, 67(1), 207–218.
Kłopocka, W., Korczyński, J. i Pomorski, P. (2013). Cytoskeleton and nucleotide signaling in glioma C6 cells. W: Weisman, G. A. (red.), Glioma Signaling, ss. 103–119.
Peterson, T. S., Camden, J. M., Wang, Y., Seye, C. I., Wood, W. G., Sun, G. Y., … i Weisman, G. A. (2010). P2Y2 nucleotide receptor-mediated responses in brain cells. Molecular Neurobiology, 41(2), 356–366.
Wang, M., Kong, Q., Gonzalez, F. A., Sun, G., Erb, L., Seye, C. i Weisman, G. A. (2005). P2Y2 nucleotide receptor interaction with αv integrin mediates astrocyte migration. Journal of Neurochemistry, 95(3), 630–640.
Weisman, G. A., Camden, J. M., Peterson, T. S., Ajit, D., Woods, L. T. i Erb, L. (2012). P2 receptors for extracellular nucleotides in the central nervous system: role of P2X7 and P2Y2 receptor interactions in neuroinflammation. Molecular Neurobiology, 46(1), 96–113. https://doi.org/10.1007/s12035-012-8292-1
Xu, P., Feng, X., Luan, H., Wang, J., Ge, R., Li, Z. i Bian, J. (2018). Current knowledge on the nucleotide agonists for the P2Y2 receptor. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 26(2), 366–375.
To też może Cię zainteresować: