Zaburzenia depresyjne, szczególnie w formie opornej na leczenie (treatment-resistant depression, TRD), stanowią poważne wyzwanie kliniczne. Skuteczność tradycyjnych leków przeciwdepresyjnych, takich jak selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), jest ograniczona – około 30–40% pacjentów nie odpowiada adekwatnie na pierwszą linię leczenia (Carhart-Harris et al., 2021). W tym kontekście coraz większe zainteresowanie budzą substancje psychodeliczne oraz ketamina, które cechują się szybkim początkiem działania i odmiennym profilem neurobiologicznym.
Psylocybina jako nowa klasa środków przeciwdepresyjnych
Psylocybina, klasyfikowana jako klasyczny psychodelik agonistyczny wobec receptorów 5-HT2A, wykazuje znaczącą skuteczność kliniczną w leczeniu depresji. W badaniu randomizowanym kontrolowanym (RCT) Carhart-Harrisa i wsp. (2021), porównującym psylocybinę z escitalopramem, wykazano, że psylocybina była co najmniej równie skuteczna, a często przewyższała SSRI pod względem poprawy ogólnego samopoczucia i redukcji objawów depresyjnych.
W wcześniejszym badaniu (Carhart-Harris et al., 2018), u pacjentów z TRD zaobserwowano utrzymujące się przez sześć miesięcy efekty terapeutyczne po dwóch sesjach z psylocybiną w połączeniu z psychologicznym wsparciem. Również Goodwin et al. (2022) potwierdzili wysoką skuteczność pojedynczej dawki psylocybiny u osób z epizodem depresji opornej na leczenie.
Ketamina i esketamina – szybka modulacja układów glutaminergicznych
Ketamina i jej enancjomer esketamina, działające głównie jako antagoniści receptora NMDA, wykazują szybkie działanie przeciwdepresyjne, co potwierdzono w licznych metaanalizach. Bahji et al. (2021) porównali skuteczność ketaminy racemicznej i esketaminy, wykazując, że obie formy mają porównywalną efektywność kliniczną, choć różnią się profilem działań niepożądanych.
Ceban et al. (2021) wskazują na konieczność monitorowania typowych skutków ubocznych, takich jak dysocjacja, wzrost ciśnienia krwi czy nudności, zwłaszcza przy dłuższej terapii. Mimo tych ograniczeń, ketamina uznawana jest za jeden z najważniejszych przełomów w leczeniu depresji ostatnich dekad.
Mechanizmy działania: od sieci default mode do neuroplastyczności
Psychodeliki i ketamina działają na odmienne systemy neuroprzekaźnikowe, lecz łączy je wpływ na funkcjonalną reorganizację sieci mózgowych. Badania Dossa et al. (2022) sugerują, że substancje te modulują połączenia między korą przedczołową a strukturami podkorowymi, co może prowadzić do przełamania sztywnych wzorców myślenia charakterystycznych dla depresji.
Vollenweider i Preller (2020) wskazują na zwiększoną neuroplastyczność oraz dezintegrację i ponowną integrację sieci domyślnej (default mode network, DMN) jako potencjalny mechanizm terapeutyczny. Ponadto, Cameron et al. (2021) oraz Lu et al. (2021) badają niefarmakologiczne analogi psychodelików, które nie wywołują efektów halucynogennych, ale zachowują działanie neuroplastyczne.
Znaczenie doświadczenia subiektywnego
Yaden i Griffiths (2020) postulują, że doświadczenie psychodeliczne – a nie tylko zmiany neurochemiczne – jest kluczowe dla trwałego efektu terapeutycznego. Wskazują, że intensywne przeżycia, takie jak mistyczne wglądy, reorganizacja tożsamości czy poczucie transcendencji, korelują z długoterminową poprawą.
Badanie Ross et al. (2016) przeprowadzone na pacjentach onkologicznych potwierdza, że psylocybina może prowadzić do znaczącego zmniejszenia lęku i depresji przy minimalnej liczbie dawek, jeśli sesje odbywają się w odpowiednio przygotowanym środowisku terapeutycznym.
Kontrowersje, ograniczenia i kierunki dalszych badań
Pomimo optymizmu, badacze podkreślają ryzyko związane z nadmierną komercjalizacją i medialnym entuzjazmem. Horowitz i Moncrieff (2021) wskazują na luki w dowodach dotyczących esketaminy, a van Elk i Fried (2023) ostrzegają przed powtarzaniem błędów psychofarmakologii XX wieku.
Schlag et al. (2022) apelują o bardziej systematyczne podejście do monitorowania działań niepożądanych psychodelików, w tym długoterminowych skutków poznawczych i psychicznych.
Zarówno psychodeliki, jak i ketamina, reprezentują nową paradygmatyczną falę w leczeniu depresji, szczególnie w przypadkach opornych na klasyczne interwencje. Obiecujące wyniki badań klinicznych wymagają jednak dalszego potwierdzenia w dużych, wieloośrodkowych próbach. Kluczowe będzie zintegrowanie tych terapii z odpowiednim modelem psychologicznym oraz zapewnienie wysokich standardów etycznych i bezpieczeństwa.
Literatura cytowana:
Bahji, A., Vazquez, G. H., & Zarate Jr, C. A. (2021). Comparative efficacy of racemic ketamine and esketamine for depression: A systematic review and meta-analysis. Journal of Affective Disorders, 278, 542–555. https://doi.org/10.1016/j.jad.2020.09.071
Cameron, L. P., Tombari, R. J., Lu, J., Pell, A. J., Hurley, Z. Q., Ehinger, Y., … & Olson, D. E. (2021). A non-hallucinogenic psychedelic analogue with therapeutic potential. Nature, 589(7842), 474–479. https://doi.org/10.1038/s41586-020-3008-z
Carhart-Harris, R., Giribaldi, B., Watts, R., Baker-Jones, M., Murphy-Beiner, A., Murphy, R., … & Nutt, D. J. (2021). Trial of psilocybin versus escitalopram for depression. New England Journal of Medicine, 384(15), 1402–1411. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2032994
Carhart-Harris, R. L., Bolstridge, M., Day, C. M., Rucker, J., Watts, R., Erritzoe, D. E., … & Nutt, D. J. (2018). Psilocybin with psychological support for treatment-resistant depression: Six-month follow-up. Psychopharmacology, 235, 399–408. https://doi.org/10.1007/s00213-017-4771-x
Ceban, F., Rosenblat, J. D., Kratiuk, K., Lee, Y., Rodrigues, N. B., Gill, H., … & McIntyre, R. S. (2021). Prevention and management of common adverse effects of ketamine and esketamine in patients with mood disorders. CNS Drugs, 35(9), 925–934. https://doi.org/10.1007/s40263-021-00826-4
Doss, M. K., Madden, M. B., Gaddis, A., Nebel, M. B., Griffiths, R. R., Mathur, B. N., & Barrett, F. S. (2022). Models of psychedelic drug action: Modulation of cortical–subcortical circuits. Brain, 145(2), 441–456. https://doi.org/10.1093/brain/awab432
Goodwin, G. M., Aaronson, S. T., Alvarez, O., Arden, P. C., Baker, A., Bennett, J. C., … et al. (2022). Single-dose psilocybin for a treatment-resistant episode of major depression. New England Journal of Medicine, 387, 1637–1648. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2206443
Horowitz, M. A., & Moncrieff, J. (2021). Are we repeating mistakes of the past? A review of the evidence for esketamine. The British Journal of Psychiatry, 219(5), 614–617. https://doi.org/10.1192/bjp.2021.102
Lu, J., Tjia, M., Mullen, B., et al. (2021). An analog of psychedelics restores functional neural circuits disrupted by unpredictable stress. Molecular Psychiatry, 26, 6237–6252. https://doi.org/10.1038/s41380-021-01124-8
Romeo, B., Karila, L., Martelli, C., & Benyamina, A. (2020). Efficacy of psychedelic treatments on depressive symptoms: A meta-analysis. Journal of Psychopharmacology, 34(10), 1079–1085. https://doi.org/10.1177/0269881120959603
Ross, S., Bossis, A., Guss, J., Agin-Liebes, G., Malone, T., Cohen, B., … & Schmidt, B. L. (2016). Rapid and sustained symptom reduction following psilocybin treatment for anxiety and depression in patients with life-threatening cancer: A randomized controlled trial. Journal of Psychopharmacology, 30(12), 1165–1180. https://doi.org/10.1177/0269881116675512
Schlag, A. K., Aday, J., Salam, I., Neill, J. C., & Nutt, D. J. (2022). Adverse effects of psychedelics: From anecdotes and misinformation to systematic science. Journal of Psychopharmacology, 36(3), 258–272. https://doi.org/10.1177/02698811211064790
van Elk, M., & Yaden, D. B. (2022). Pharmacological, neural, and psychological mechanisms underlying psychedelics: A critical review. Neuroscience & Biobehavioral Reviews, 104793. https://doi.org/10.1016/j.neubiorev.2022.104793
van Elk, M., & Fried, E. I. (2023). History repeating: A roadmap to address common problems in psychedelic science. [DOI pending or not yet indexed]
Vollenweider, F. X., & Preller, K. H. (2020). Psychedelic drugs: Neurobiology and potential for treatment of psychiatric disorders. Nature Reviews Neuroscience, 21, 611–624. https://doi.org/10.1038/s41583-020-0367-2
Yaden, D. B., & Griffiths, R. R. (2020). The subjective effects of psychedelics are necessary for their enduring therapeutic effects. ACS Pharmacology & Translational Science, 4(2), 568–572. https://doi.org/10.1021/acsptsci.0c00194